탄탈륨의 생체 적합성

이 논문에서 Robert J Harling의 결론 :

“활용 가능한 정보는 탄탈륨이 화학적 부식에 매우 강하고 환원 또는 산화 반응 형태의 생물학적 반응이 거의 없음을 알려줍니다. 많은 연구에서 뼈 수술 등의 적용 분야를 포함한 다양한 상황에서 우수한 생체 적합성을 보여줍니다.”

탄탈륨은 50년 이상 폭넓게 임상 적용 분야에 적용되어 왔습니다:

• 큰 밀도 때문에 진단용 방사선 마커로 사용
• Osteomigration이 마이그레이션을 방지하기 때문에 뼈에 영구적인 이식용 재료로 선택
• 탄탈륨이 강자성을 띠지 않아 MRI 스캐닝에 매우 적합하다는 장점때문에 혈관 클립으로 적용
• 두개골 손상 치료 – 이 적용 분야의 탄탈륨에 대한 미국 의료 재료 표준이 제정
• 동맥 파열 방지를 위한 신축성 스텐트
• 담도관 및 동정맥루 (혈액 투석기) 협착증 치료용 스텐트
• 골절 치료
• 치과용
• 기타 적용 분야

탄탈륨의 생체 적합성

by Robert J Harling
BSc(Hons) CBiol, MIBiol, DipRCPath, MRCPath, 등록 독성학자; 2002년 4월

이 보고서는 Danfoss Tantalum Technologies의 승인을 얻어 재인쇄되었습니다.

서론

이 리뷰 논문은 탄탈륨의 생체 적합성 문제와 관련된 정보를 제공하는 참고 문헌들을 살펴봅니다. 이 정보는 Danfoss Technology Centre가 수행한 추출 연구와 덴마크 Risø National Laboratory의 Danish Polymer Center가 수행한 표면 평가 연구에서 얻은 과학 분야 문헌에서 인용한 것입니다.

과학 문학

(i) 물리적 특성

탄탈륨 및 그의 합금은 최대 1000 dg. C의 상당한 기계적 특성을 보유하고 있습니다. 탄탈륨은 화학적으로 안정성을 띠며, 300dg. C에서 공기 중에서 산화되며 부식에 대한 저항성이 뛰어나 가수 분해되어 불화 수소산을 생성하는 강산 및 강 알칼리에 의해서만 부식됩니다.

탄탈륨 기호 Ta
원자 번호 73
평균 원자량 180.95
바나듐 및 니오브와 함께 주기율표 상 VB 그룹
밀도 16.6 g.cm3
용융점 3000 dg. 씨

탄탈륨은 (주기율표 위치상으로) 반응성 금속임에도 불구하고 실용적인 측면에서 귀중한 물질로 여겨집니다.

(ii) 물질의 반응

생체 내(in vivo) 분해를 예측한 체외(in vitro) 연구 관련 데이터는 거의 없습니다. 탄탈륨은 생물학적 환경을 반영하는 pH 및 pO2의 조합의 넓은 범위에서 매우 낮은 용해도를 가지는 탄탈륨 산화막으로 덮여 있습니다. 탄탈륨/탄탈륨 산화물 평형 반응은 산화물의 보호력 때문에 직접 특성을 분석할 수 없습니다. 생체 내(in vivo) 부식은 매우 적으며, 부식 방출과 관련된 국소, 전신 또는 멀리 떨어진 위치의 농도를 분석한 연구는 보고되지 않았습니다. 동물 실험 및 임상 보고서에서 가장 일반적으로 관찰할 수 있는 사항은 눈에 보이는 부식 또는 부식으로 인한 생성물질이 없다는 점입니다.

Watari 및 그의 동료들이 수행한 특정 생체 적합성 연구에서 탄탈륨을 복부 피하 조직과 쥐의 대퇴골 골수에 이식한 후 2주 또는 4주 동안 경과를 연구했습니다. 연조직에서 x-ray 스캐닝 분석 현미경 (XSAM)을 사용하여 측정한 결과, 금속의 용해는 검출되지 않았고, 전자 탐침 미세 분석 원소 (EPMA) 맵핑 절차를 사용하여 측정한 결과, 뼈에서 금속의 용해는 검출되지 않았습니다. 이 연구는 탄탈륨이 생체 물질로 사용하기에 적합한 생체 적합성을 가지고 있다고 결론을 내렸습니다. 이식 재료와 조직 사이에 움직임 발생이 가능한 경우, 경우에 따라 약간의 변색이 나타납니다. 이는 티타늄 및 티타늄 합금에서 발생하는 상황과 유사하며, 이차적으로 산화물 미세 입자 제거가 가능합니다. 탄탈륨 및 탄탈륨 산화물을 섭취 또는 흡입할 경우 호흡기계 또는 소화기계에서 매우 낮은 수준의 탄탈륨 흡수가 일어나며, 이는 다시 재료의 낮은 용해도를 반영한 결과입니다. 탄탈륨은 호흡기 질환을 가지고 있지 않은 동물과 사람의 폐,기도 및 식도에서 즉시 제거됩니다.

(iii) 호스트 반응

탄탈륨 입자(10 – 50 마이크로미터)와 순수한 티타늄은 인간 피부 섬유 아세포 배양에서 성장 억제를 유발시키지 않습니다. 다른 연구에서는 탄탈륨을 생물학적 반응을 일으키지 않는 점과 관련하여 스테인레스 스틸과 순수 티타늄을 포함한 많은 기타 금속과 합금으로 분류합니다. 탄탈륨의 독성 영향과 관련된 표준 데이터를 찾기는 어렵습니다. 참고 문헌에서는 탄탈륨이 원인이 되는 인간의 질병이 알려지지 않았고, 산업 환경에서의 알려진 전신 중독이 없으며, 탄탈륨 및 탄탈륨 화합물이 인체 발암 추정 물질 또는 잠재 발암 물질로 분류하고 있지 않는다고 밝혔습니다. 쥐 실험에서 오산화 탄탈륨에 대한 경구 LD50 값은 체중 8 g/kg 보다 큰 것으로 언급되었습니다. 표지된 탄탈륨이 동물 모델에 주입된 경우, 15%만이 신체 내에 유지되며, 나머지는 배설되어 평형을 이루게 됩니다. 유지되는 량의 40%는 뼈 안에 남아있게 됩니다.

탄탈륨이 동물이나 인간의 연조직에 호일, 와이어 또는 메쉬 형태로 이식될 때, 주요 국소적 조직 반응은 염증을 일으키지 않고 얇고 반짝이는 막을 형성시키니다. 이 반응은 이식 재료와 접촉하는 상피가 생성되는 느슨하고 혈관이 형성된 섬유 조직을 특징으로 합니다. Crochet 등의 연구에서 탄탈륨 스텐트를 양의 대퇴 동맥에 이식한 후 병리학적 과정을 관찰하였는데, 추가적으로 탄탈륨 기반 제품이 우수한 생체 적합성이 뛰어나다는 것을 확인할 수 있었습니다. 이식 후 처음 4일 동안 조직화되지 않은 혈전으로 덮여 있는 것으로 관찰되었습니다. 15일 후, 스텐트가 삽입된 동맥 부분이 신생내막증식으로 완전히 덮였습니다. 이 섬유 아세포 조직은 이물질 반응을 나타내지 않았습니다. 42일까지 콜라겐 및 근섬유 아세포는 점진적으로 치유 과정을 의미하는 섬유 아세포 조직을 대체하였습니다. 순수 티타늄, 티타늄 합금, 지르코늄, 니오븀 및 백금에 대해서도 유사한 반응이 나타납니다. Watari 등이 수행한 특정 생체 적합성 연구에서 탄탈륨을 복부 피하 조직과 쥐의 대퇴골 골수에 이식한 후 2주 또는 4주 동안 경과를 관찰하였습니다. 이식된 재료 주변에서 염증 반응이 관찰되지 않았으며 모두 얇은 섬유질 결합 조직으로 캡슐화되었습니다. 이 연구에서 탄탈륨이 생체 재료로 사용하기에 충분한 생체 적합성을 가지고 있다고 결론지었습니다.

초기 연구에서 탄탈륨이 인간의 대뇌에서 농양을 발생시킨다고 보고하였지만, 이 감염은 이식된 물질에 대한 조직 반응이라기 보다는 잠재적인 원인으로 보아야 합니다. 또한, 초기 임상 연구 중 일부에서는 이식된 탄탈륨에 사용되는 재료 출저, 순도, 수술 전 청결 상태 및 멸균 과정에 의문점을 가지고 있습니다. 탄탈륨이 호일, 와이어, 로드 또는 볼의 형태로 이식될 때, 뼈와 통합될 수 있다는 보고가 있습니다. 즉, 직접적인 골 통합은 이식 재료면에서 간섭 연조직 층 또는 캡슐없이 관찰됩니다. 이는 탄탈륨이 티타늄과 같이 전기 전도성을 띠지 않는 표면 산화물을 가지고 있어 단백질을 변성시키지 않아 골 통합을 이루는 것으로 추측합니다. Zitter등이 이 아이디어를 지지하는 연구를 하였는데, 이식 재료에 사용되는 금속의 전류 밀도를 측정하기 위한 체외(in vitro) 시스템을 설명하였습니다. 이 측정은 생체내 생체 적합성 연구 결과와 일치하는 결과를 보여주었습니다. 그들의 연구에서 티타늄, 니오브 및 탄탈륨과 같은 순수 금속들은 생체 적합성이 높은 물질과 관련있는 가장 낮은 전류 밀도 값을 보여주었습니다. 이들의 낮은 전류 밀도를 갖는 재료들을 인용한 이유는 금속 상에 안정한 산화물 층이 존재하기 때문입니다. 안정한 산화물 층은 전자의 교환을 방지하여 이에 따른 산화 환원 반응을 방지시킵니다. 따라서 재료는 생체 비활성입니다. Bobyn 등은 개를 대상으로한 실험에서 75-80% 다공성을 지니는 원통형 탄탈륨을 대퇴골에 이식하여 52주 동안 경과를 지켜보았습니다. 연구의 초기 시점에서 다공성 탄탈륨 이식재료가 높은 고정 강도를 나타내어 명확한 뼈의 성장이 이루어졌음이 입증되었습니다. 이 연구는 실험 기간 동안 어떠한 부작용도 나타내지 않았습니다. Kato 등은 토끼 연구에서 알칼리 및 열처리된 탄탈륨이 뼈에 결합하는 능력을 입증하였고, 이식 재료에 대한 부작용을 나타내는 조직학적 효과는 기록되지 않았습니다. Bobyn 등(2)은 양측 고관절 성형술을 받은 개 연구에서 이식된 탄탈륨 생체 물질의 골 조직 반응을 연구하였니다. 다공성 탄탈륨은 양호한 뼈 성장을 이끌어 내었으며 조직 병리학적 검사로 이식 재료의 생체 적합성을 확인했습니다. Sharma 등의 체외(in vitro) 실험에서는 탄탈륨 상에 산화물 층의 존재하는데 이는 계면에서 단백질의 흡착을 향상시킨다는 것을 입증하였습니다. 단백질 혼합물이 연구에 사용되었으며 여기에는 알부민, 글로불린 및 피브리노겐이 포함되었습니다. 탄탈륨 이식재료는 단백질 변성시키지 않고 표면에 단백질을 흡착시켜 우수한 생체 적합성을 나타냅니다.

여러 연구에서 탄탈륨은 생체 비활성을 띠어 실험 상황에서 음성 대조군으로 사용되었습니다. 예를 들어, Miller 등은 탄탈륨 이식재료가 있는 쥐의 소변과 혈장을 샘플링하여 Ames 테스트를 통해 돌연변이 유발 활성을 검사하였는데 이 연구에서 탄탈륨을 음성 대조군으로 사용했습니다. 모든 결과는 음성으로 나타났습니다. 신경 보철물로서 만성적으로 이식된 자극을 발생시키는 전기 발생기는 신경 결손을 완화시키기 위해 개발되고 있습니다. Johnson 등의 고양이를 이용한 뇌 이식 비교 연구에서 탄탈륨-탄탈륨 산화물 전극의 사용에 대해 연구가 진행되었습니다. 연구의 마지막 부분에서 제거 될 때, 모든 전극은 경막-거미막 결합 조직의 섬유집에 의해 느슨하게 캡슐화되었습니다. 전극 표면에 결합된 조직은 없었습니다. 조직학적으로, 신경교에서 약간의 반응과 함께 약간 두꺼워진 피아가 관찰되었고 피질에서 뉴런 반응이나 염증 반응이 없었습니다. 이 연구는 탄탈륨-탄탈륨 산화물 전극이 로듐, 백금 또는 탄소로 만들어진 전극보다 조직 손상이 적으며, 신경 독성 효과를 야기하지 않는다고 결론을 내렸습니다.

(iv) 임상 반응

탄탈륨은 50년 이상 폭넓게 임상 적용 분야에 적용되어 왔습니다:

Aronson 등은 토끼와 소아의 뼈와 연조직에 핀과 구형 마커를 이식하여 방사선 촬영에서의 탄탈륨 마커에 대하여 구체적인 연구를 수행했습니다. 마커 주위에 육안으로 보이는 반응이 관찰되지 않았고, 뼈에 이식된 마커는 인접한 뼈 라멜라와 밀접하게 접촉되도록 단단히 고정되었습니다. 토끼의 현미경 검사에서는 뼈에 반응이나 경미한 섬유증이 있었지만 6주 후에는 최소한의 염증 반응도 보이질 않았습니다. 소아에서는 삽입 후 48주까지 염증 반응을 나타내지 않았고 약간의 섬유증만 나타났습니다. 탄탈륨의 생체 비활성이 논문의 결론에서 언급되었습니다.

결론

이용 가능한 정보에서는 탄탈륨이 화학적 공격에 매우 강하고 환원 또는 산화된 형태의 생물학적 반응이 거의 없음을 알 수 있습니다. 많은 연구에서 뼈 수술과 관련된 적용 분야를 포함한 다양한 상황에서 우수한 생체 적합성을 보여줍니다. 탄탈륨 및 탄탈륨으로 코팅된 금속들은 표준화된 과정 동안 추출 매체로 방출 하는 물질이 없었으며, 표면 분석은 낮은 불순물 정도를 보여줍니다. 제안된 의료 기기의 제조에 사용되는 탄탈륨의 제공이 순도 기준을 충족시켜, 동물실험에서 추가적인 생체 적합성 연구를 진행시킬 이유가 없습니다.

이 보고서는 다음에 의해 작성되었습니다 : 날짜 : 2002년 4월

로버트 J 할링 (Robert J Harling) BSc (Hons) CBiol, MIBiol, DipRCPath, MRCPath, Eurotox에 등록된 독성학자

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